Vitamine B12

Vitamine B12 : La vitamine B12, également appelée cobalamine, est une vitamine hydrosoluble essentielle au fonctionnement normal du cerveau (elle participe à la synthèse des neurotransmetteurs), du système nerveux (elle est indispensable au maintien de l’intégrité du système nerveux et tout particulièrement de la gaine de myéline qui protège les nerfs et optimise leur fonctionnement) et à la formation du sang. C’est l’une des huit vitamines B. Elle est normalement impliquée comme cofacteur dans le métabolisme de chacune des cellules du corps humain, plus particulièrement dans la synthèse de l’ADN et sa régulation ainsi que dans la synthèse des acides gras et dans la production d’énergie.
Elle existe sous plusieurs formes appartenant à la famille des cobalamines : cyanocobalamine, hydroxocobalamine, méthylcobalamine et adénosylcobalamine, les deux premières étant ses formes stables. Les cobalamines ont une structure chimique proche de l’hème mais l’atome central de fer y est remplacé par un atome de cobalt, d’où leur nom.
Un déficit en vitamine B12 entraîne une forme d’anémie dont l’une des caractéristiques est la présence de globules rouges fortement augmentés en taille (macrocytose).
La synthèse totale de cette biomolécule complexe, réalisée en 1972 par Robert Burns Woodward, Albert Eschenmoser et leur équipe, demanda plusieurs années.
Histoire : L’origine des recherches sur cette vitamine débute par la description d’une anémie mortelle, l’anémie pernicieuse, par différents auteurs dont Thomas Addison ou Michael Anton Biermer au XIXe siècle.
Vers 1920, George Whipple, George Minot et William Murphy (prix Nobel de médecine en 1934) démontrèrent que des extraits de foie sous forme de compléments alimentaires étaient susceptibles de corriger certaines anémies. Les extraits de foie contiennent le facteur extrinsèque, c’est-à-dire la vitamine B12 elle-même.
William Castle a démontré qu’il existait un facteur intrinsèque indispensable et inexistant chez les malades souffrant d’anémie pernicieuse et un facteur extrinsèque venant de l’alimentation (foie, viandes).
Grâce aux travaux de Mary Shorb, la vitamine B12 a été isolée en 1948 par l’équipe de Karl Folker du laboratoire Merck6, puis par Lester Smith du laboratoire Glaxo la même année. La configuration tridimensionnelle fut identifiée par Dorothy Hodgkin (prix Nobel de chimie en 1964).
En 2007, des chercheurs du MIT et de la Harvard Medical School ont achevé l’étude de la synthèse de la vitamine B12 par des micro-organismes.
Physiologie et biosynthèse : Ni les plantes ni les animaux, et plus généralement aucun eucaryote, ne peuvent produire de vitamine B12. Seules quelques bactéries, archées, micro-champignons et micro-algues ont les enzymes nécessaires à sa biosynthèse.
Les espèces des genres suivants sont connues pour synthétiser de la B12 : Acetobacterium, Aerobacter, Agrobacterium, Alcaligenes, Azotobacter, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Flavobacterium, Halomonas10, lactobacilles, Micromonospora, Mycobacterium, Nocardia, Propionibacterium, Protaminobacter, Proteus, Pseudomonas, Rhizobium, Salmonella, Serratia, Streptomyces, streptocoques et Xanthomonas.
L’ensemble des animaux dépendent donc d’autres organismes, tels que les bactéries. La chaîne alimentaire transmet ce nutriment des herbivores aux carnivores de sorte que l’ensemble des produits d’origine animale en contiennent, mais pas les végétaux. L’absorption intestinale de la vitamine B12 a lieu uniquement au niveau de la portion terminale de l’iléon12.
Obtention et fermentation pré-gastrique : Chez les ruminants, tels que la vache, la lenteur de la digestion des fibres permet à des populations bactériennes de se développer pendant plusieurs heures, grâce à une fermentation prégastrique. La rumination consiste à faire remonter le contenu de la première poche (rumen) puis à l’ingérer de nouveau. Les aliments remontent et passent donc de poche en poche avant d’atteindre le troisième feuillet (processus pouvant durer de 20 à 48 heures).
Au cours de ce processus, la vitamine B12 est produite par les micro-organismes (bactéries, archées, champignons) qui se multiplient dans le rumen. Cette synthèse nécessite la présence d’une quantité suffisante de cobalt. Lorsque les aliments atteignent la partie terminale du grêle, la vitamine B12 d’origine bactérienne peut enfin être absorbée.
Coprophagie : Chez d’autres herbivores, comme les lapins, les lièvres et les chinchilla, la multiplication bactérienne a lieu vers la fin des intestins, ce qui ne leur permet pas d’avoir le temps d’absorber la vitamine B12. Pour obtenir leur vitamine B12, ces animaux consomment leurs cæcotrophes ou crottes molles, imprégnées de mucus et riches en bactéries, évacuées la nuit, pour être ré-ingérée. Beaucoup d’animaux sont coprophages quand ils sont très jeunes : les poulains, les jeunes éléphants, pandas, koalas, hippopotames… puis abandonnent la coprophagie à l’état adulte, lorsque leur flore microbienne intestinale est établie 14.
Carnivores et frugivores : Les carnivores, eux, obtiennent leur B12 à partir de la chair des herbivores.
Certains primates frugivores consomment naturellement des insectes (notamment des termites). L’alimentation des chimpanzés est constituée d’une petite portion de produits d’origine animale (insectes, œufs d’oiseaux, miel, et à l’occasion des petits mammifères). Une minorité de primates ont un second estomac (colobinae). Ce système proche de celui des ruminants leur permet de profiter de la production bactérienne de vitamine B12, mais les humains ne le possèdent pas.
Chez les humains : Chez les humains, la vitamine B12 provient exclusivement des aliments d’origine animale, de compléments alimentaires ou d’aliments enrichis en vitamine B12. Ces compléments et aliments enrichis sont la seule source significative de vitamine B12 pour les végétaliens.
Il n’a jamais été démontré que la flore intestinale humaine produisait de la vitamine B12 absorbable par le système digestif, même en pratiquant une alimentation crue et strictement végétale. Au contraire, le système digestif a plutôt tendance à dégrader la vitamine B12 ingérée. Une carence peut donc survenir à la suite d’une alimentation végétale non complémentée, ainsi que de certaines conditions réduisant la capacité d’absorption telles que des maladies de l’estomac, du pancréas, des intestins, du foie ou autres.
Métabolisme
Absorption digestive : La vitamine B12 alimentaire est absorbée par un processus en plusieurs étapes. Dans le milieu acide de l’estomac, elle est séparée du substrat alimentaire d’origine animale par les pepsines gastriques. Elle se lie alors à des protéines R salivaires dont elle se libère dans le duodénum sous l’effet des protéases pancréatiques. Elle peut alors s’associer au facteur intrinsèque, une glycoprotéine de liaison sécrétée par les cellules pariétales de l’estomac. Le complexe de vitamine B12 et de facteur intrinsèque parcourt tout l’intestin grêle avant d’être absorbé sous cette forme dans l’iléon grâce au récepteur cubam. L’assimilation de la vitamine B12 est compromise lorsque l’un des mécanismes ci-dessus fait défaut, par exemple lorsque l’estomac n’est plus assez acide (une partie de la population à partir de 50 ans), ou qu’il ne produit pas de facteur intrinsèque (maladie de Biermer), et probablement pour certaines personnes traitées par IPP (inhibiteur de la pompe à protons).
Environ un quart de la forme circulante est fixée à une protéine, la transcobalamine, le reste est lié à l’haptocorrine dont le rôle est inconnu.
Réserves : L’organisme humain stocke cette vitamine dans le foie, le pancréas, le cœur et le cerveau. Une partie de la vitamine B12 des réserves est plus ou moins bien recyclée selon la capacité de ré-absorption des individus.
Les réserves totales de vitamine B12 des adultes ont été estimées de 2 à 3 mg, par analyses microbiologiques de tissus humains post-mortem. La durée théorique de ces réserves a été calculée sur la moyenne des pertes quotidiennes par excrétion biliaire, elles-mêmes estimées entre 0,1 et 0,2 % des réserves totales (en tenant compte d’une réabsorption entéro-hépatique elle-même estimée à 50 %), à partir de très rares données obtenues par expériences après cholécystectomie.
Les besoins en vitamine B12 étant modestes (de 0,1 à 1 μg/j), une vraie carence n’apparait qu’après plusieurs années de déficit (5 à 6 ans par exemple) chez les personnes ayant suivi précédemment un régime alimentaire occidental standard.
Fonctions: Cette vitamine est le cofacteur de deux enzymes, la méthionine synthase et la L-méthylmalonyl-CoA mutase
La vitamine B12 exerce une nette action sur la croissance. Cette action doit être rapprochée de l’activité de la vitamine vis-à-vis des acides aminés dont le taux sanguin chute après administration de la vitamine.
La vitamine B12 est indispensable à l’entretien des épithéliums et de la myéline.
Il est à noter qu’elle exerce aussi une action dans le métabolisme lipidique et la bêta-oxydation. En effet, la vitamine B12 est un cofacteur de la méthylmalonyl-CoA mutase, enzyme qui catalyse la conversion de la L-méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA. Il s’agit d’une des réactions permettant la dégradation de la propionyl-CoA (non métabolisée dans le corps humain), qui provient directement de l’hélice de Lynen lors de la bêta-oxydation des acides gras à nombre impair de carbones.
L’action de la vitamine B12 semble reposer sur son intervention dans la synthèse de la protoporphyrine libre des hématies et dans la transformation de l’acide folique en acide folinique.
La vitamine B12 intervient dans la synthèse de la thymidine (substance importante pour le métabolisme des nucléotides) qui joue un rôle important dans l’édification du noyau des cellules et donc dans la réplication cellulaire.
Besoins et sources alimentaires
Apports quotidiens et recommandés : L’apport journalier recommandé par l’Union européenne pour un adulte est de 2,5 µg (règlement 1169/2011), tandis que les recommandations américaines de la FDA sont de 6 μg (RDI ou Reference Daily Intake30). La différence est notable, mais cela est expliqué par une limitation de la capacité du système digestif à absorber la vitamine B12 : la quantité absorbée est relativement proche entre ces deux recommandations (de 1,2 à 1,5 µg), pourvu que les produits consommés tout au long de la journée contiennent de la vitamine B1231. L’absorption maximale conséquente à une ingestion de 5 à 50 µg est de 1,5 µg.
Les méthodes qui permettent de déterminer ces apports quotidiens recommandés tiennent donc compte des phénomènes de limitation de l’absorption, et formulent des règlements qui permettent de sécuriser 97 % des populations30. À moins de disposer de produits suffisamment enrichis en vitamine B12, et de les consommer régulièrement tout au long de la journée, comme le font les consommateurs de produits d’origine animale, les personnes qui font le choix d’une alimentation végétale sortent de cette catégorie de recommandations. Le fait de reposer sur un complément hebdomadaire oblige à tenir compte de l’absorption d’autant plus limitée que le dosage est élevé : on peut passer de 50 % à 0,5 % de B12 absorbée. Rappelons l’innocuité internationalement reconnue de la vitamine B12, pour laquelle il n’existe pas de dose toxique. De plus, la vitamine est hydrosoluble (élimination avec les urines).
L’apport quotidien d’un régime de type européen est de l’ordre de 5 à 30 μg, soit nettement plus que les besoins quotidiens. Seule une fraction de la vitamine ingérée est absorbée (de l’ordre de 1 à 5 μg).
Dans le cas d’un régime occidental typique, les produits laitiers constituent généralement la principale source végétarienne de vitamine B12, compléments et produits enrichis mis à part.

Teneurs alimentaires en B12 : En microgrammes (μg) pour 100 g:
viande :
foie de bœuf : 110
foie de mouton : 65
foie de veau : 60
rognons de bœuf : 35
rognons de veau : 25
foie de volaille : 20
rognons de porc : 15
rognons cuits (moyenne) : 41,9
viande cuite (moyenne) : 2,09
charcuterie (moyenne) : 1,64
volaille cuite (moyenne) : 0,534
saucisse (moyenne) : 0,396
– animaux marins
palourdes : 99 (cuites à l’eau)
pieuvre : 20
moules : 18 (cuites à l’eau)
hareng : 15
huîtres : 15
maquereau : 12
morue séchée : 10
crabe : 10
sardines : 12
saumon : 4
thon : 4
fruits de mer (moyenne) : 16
poisson cuit (moyenne) : 2,55
produits laitiers
fromage blanc : 1,28
œufs : 1,3 (seulement bio-disponible à moins de 10 %)

Les aliments enrichis en vitamine B12 ne sont pas disponibles dans tous les pays.
Il existe : des boissons ou laits végétaux enrichis, divers types de céréales de petit-déjeuner,
des jus multi-vitaminés, cocktails de jus de fruits, jus de fruits, des simili-carnés, des substituts d’œufs,
des compléments alimentaires.
– micro-algues : malgré une certaine richesse en vitamine B12 par certaines variétés d’algues, de nombreux facteurs peuvent influer sur leur teneur réelle en vitamine B12. Leur utilisation comme source fiable de vitamine B12 chez les humains n’est pas validée. Il est généralement admis par le corps médical qu’il n’existe aucun aliment végétal non enrichi, algues comprises, qui puisse assurer en pratique un apport suffisant en vitamine B12 à l’organisme humain.
La Chlorella vulgaris contiendrait parfois de la vitamine B12, parfois aucune.
Le nori n’est pas une source fiable de vitamine B12 biodisponible. Sa consommation en grande quantité fait certes augmenter le taux mesuré de vitamine B12 dans le sang, mais l’analyse ne distingue pas la vitamine B12 de ses analogues sans activité vitaminique. D’après une étude, lorsqu’une grande quantité de nori séchés est ingérée, le taux d’acide méthylmalonique augmente rapidement, indiquant une carence en vitamine B12 ; ce problème n’a pas été observé par les auteurs avec le nori non séché, qui semble contenir une quantité significative de vitamine B12 biodisponible.
La spiruline n’est pas non plus considérée comme une bonne source de vitamine B12 pour les humains, malgré une teneur en méthylcobalamine de 38,5 µg pour 100 g de biomasse sèche, indiquant un problème de biodisponibilité chez l’espèce humaine.

Synthèse chimique : La synthèse chimique de la vitamine B12 (en) a été réussie par Robert Burns Woodward et Albert Eschenmoser en 1972, et reste une réussite majeure de la synthèse organique totale.
Différentes formes : Il existe neuf formes de cobalamine :
– la cyanocobalamine ;
– l’hydroxocobalamine (également appelée hydroxycobalamine) ;
– la méthylcobalamine ;
– l’adénosylcobalamine ;
– l’aquocobalamine ;
– la nitritocobalamine ;
– la nitrosocobalamine ;
– la sulfitocobalamine ;
– la glutathionylcobalamine.

Production industrielle : La synthèse totale de la vitamine B12 est d’une telle complexité (100 étapes), que la B12 des compléments alimentaires et des produits enrichis provient toujours de cultures bactériennes.
La production industrielle de vitamine B12 se fait par la fermentation de microorganismes qui la produisent parfois à l’aide d’organismes génétiquement modifiés.
Streptomyces griseus, une bactérie qu’on a longtemps prise pour une levure, a été pendant longtemps la source de vitamine B12 destinée à un usage commercial. Les espèces Pseudomonas denitrificans (en) et Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii sont plus couramment utilisées aujourd’hui.
La production mondiale de vitamine B12 se montait en 2008 à environ 35 tonnes et était assurée par quatre sociétés : une française – Sanofi-Aventis – et trois chinoises. La plus grande partie de cette production, 90 % de la production, est destinée à l’élevage comme facteur de croissance afin d’améliorer sa rentabilité, le reste servant à l’alimentation humaine et aux soins.
Carences et déficiences : L’épidémiologie des carences et déficiences en vitamine B12 est délicate à interpréter, car les études utilisent des définitions variables. Par exemple, en principe le terme carence désigne uniquement les manifestations cliniques (anémiques ou neurologiques), et le terme déficience englobe les sujets définis par dosage biologique variable selon les techniques et les normes (absence de gold standard). Dans d’autres cas, le terme carence est employé comme synonyme de déficience.
Le dosage biologique est suffisamment précis pour confirmer des cas cliniques (carence sévère), mais il est peu précis pour les évaluations épidémiologiques (proportions de sujets à risques en déficience modérée). Toujours en principe, les études épidémiologiques réputées les plus fiables sont celles qui sont réalisés dans le cadre des études de Framingham.
La carence (avitaminose) en vitamine B12 est rare chez l’adulte (moins de 0,1 %)60, mais une déficience plus modérée est présente chez plus de 12 % des personnes âgées dans une étude de Framingham61,62. Selon la définition utilisée, la prévalence des déficits en vitamine B12 en population générale varie de 5 à 60%, elle augmente avec l’âge et dans les pays en développement.
Aux États-Unis d’Amérique, Tucker et al. avancent que le taux plasmatique en B12 est associé au régime alimentaire indépendamment de l’âge. La prise de suppléments, de céréales fortifiées, et de produits laitiers apparaissent comme une protection contre les déficits.
Des valeurs élevées de B12 dans le sang chez des patients âgés atteints de cancer avancé serait un facteur prédictif de mortalité. Au contraire, le pronostic vital est engagé chez 10 % des sujets de plus de 75 ans qui sont carencés.
La B12, seule ou associée à l’acide folique et à la B6, pourrait ralentir ou prévenir l’atrophie cérébrale chez les personnes âgées. Des études complémentaires sont nécessaires pour déterminer un effet préventif sur le déclin cognitif et la maladie d’Alzheimer.
Troubles cliniques : La carence en vitamine B12 ou sa mauvaise absorption digestive peut entraîner une anémie de Biermer et une sclérose combinée de la moelle (en) dans le cadre d’un syndrome neuro-anémique. Ce déficit d’apport induit des symptômes cliniques tels que les fourmillements dans les extrémités des membres, ou l’absence de sensation et une extrême fatigue, mais de tels symptômes peuvent n’être perceptibles qu’au terme de longues années.
Le déficit en B12 peut être associée à une hyperhomocystéinémie, la B12 insuffisante ne pouvant plus catalyser l’homocystéine en méthionine. Cette situation est associée à des risques plus élevés de maladies cardiovasculaires (thrombose), maladies neuropsychiatriques, et risques de fractures. L’hyperhomocystéinémie est tout particulièrement préoccupante dans les projets de grossesse : fausse couche, naissance prématurée, pré-éclampsie, poids de naissance faible, malformations du tube neural, pied bot, etc.
Chez les enfants nés et allaités par des mères déficitaires, le tableau est celui d’un retard de croissance, une hypotonie, une somnolence, une anorexie, le tout étant plus ou moins réversible après complémentation, selon les cas.
Causes : Solution d’hydroxocobalamine pour injection cutanée, traitement de carence en B12.
À moins d’adopter une alimentation strictement végétale sans complémentation, ou d’être atteint de maladies auto-immunes provoquant de la malabsorption, comme l’anémie pernicieuse ou la maladie cœliaque, ou d’avoir subi une gastrectomie, les réserves font que la carence est rare.
Problèmes d’absorption : L’anémie pernicieuse (ou de Biermer) est secondaire à une malabsorption d’origine auto-immune de la vitamine par le tube digestif. Elle peut aussi être conséquence d’une chirurgie digestive (gastrectomie) ou d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (maladie de Crohn). Enfin, et en raison de l’affaiblissement de l’acidité de l’estomac d’une proportion importante des individus au-delà de 50 ans, l’Institut de médecine des États-Unis, en édictant les apports journaliers recommandés, a déclaré que :
« La gastrite atrophique, présente chez 10 % à 30 % des personnes âgées, diminue l’acidité de l’estomac et l’absorption de vitamine B12 (…) En conséquence, l’IOM (Institute of Medicine) recommande aux personnes de plus de 50 ans d’obtenir plus de vitamine B12 par supplément vitaminique ou aliments enrichis ».
Interactions médicamenteuses
La metformine (un anti-diabétique oral) pourrait réduire l’acide folique et les taux de vitamine B12. L’utilisation à long terme de metformine augmente de manière substantielle les risques de déficiences en vitamine B12 et d’hyperhomocystéinémie (chez ceux qui deviennent déficients). Ceci est un risque de maladie cardiovasculaire, particulièrement chez les sujets avec un diabète de type 276. Il y a aussi de rares rapports d’anémie mégaloblastique lors d’utilisation chronique de metformine de cinq ans ou plus. Le risque de taux abaissés de vitamine B12 concerne 30 % des sujets prenant de la metformine. Cependant, une carence cliniquement significative ne risque pas d’apparaître si la prise alimentaire est adéquate. Cette carence peut être supplémentée par la prise de vitamine B12 orale même si la metformine est continuée. Cette carence est aussi réversible par la prise de calcium.
Le protoxyde d’azote, utilisé comme anesthésique, peut oxyder la cob(1)alamine en cob(3)alamine, causant ainsi un déficit fonctionnel en vitamine B12.
Autres : Beaucoup plus rarement, la carence peut être due à un défaut congénital (déficit en transcobalamine II, transport plasmatique de la B12) ou à une anomalie héréditaire du métabolisme héréditaire intracellulaire des cobalamines.
Dosage : Il peut être fait par une technique dite de « competitive-binding luminescence » mais cette dernière peut ne pas détecter certains cas de vrai déficit, probablement en raison de problèmes d’interférences avec le facteur intrinsèque fixé sur la cobalamine. Les méthodes microbiologiques confondent les analogues et la vitamine B12. Cela fausse les résultats des végétaliens qui consomment des aliments qui contiennent des analogues, comme les algues par exemple.
Le dosage de la protéine porteuse, la transcobalamine, ou plus précisément, la fraction de cette protéine fixée à la vitamine (holotranscobalamine), peut être également effectué80, mais cette technique n’est pas disponible partout.
Les taux d’acide méthylmalonique (dosage remboursé sur prescription, en France) et d’homocystéine sont presque constamment élevés en cas de déficit en cobalamine et sont donc de bons indicateurs. L’élévation de la concentration sanguine en homocystéine est cependant moins spécifique puisqu’elle peut se voir dans d’autres maladies.
Végétalisme et B12 : Les aliments exclusivement végétaux ne contenant pas naturellement de vitamine B12, les personnes suivant un régime végétalien sont très susceptibles d’être carencées en B12, à moins de se supplémenter. Les végétariens sont également concernés, dans une moindre mesure. En raison des troubles graves susceptibles d’être engendrés par une carence en vitamine B12, la complémentation systématique est donc recommandée par l’ensemble des organisations véganes et végétariennes majeures dans le monde. Elle peut se faire à l’aide de comprimés (disponibles en magasins bio, en ligne et en pharmacie), de fioles de vitamine B12 (disponibles en pharmacie), ou d’aliments enrichis comme certaines céréales de petit-déjeuner, jus de fruits, laits végétaux, etc.
Il peut être difficile de détecter une déficience en B12 chez les végétariens et végétaliens, car leur régime procure un apport élevé en acide folique qui peut masquer ou retarder les premiers symptômes. De même, la spiruline et le tempe, souvent utilisés à tort comme sources de vitamine B12, n’en contiennent pratiquement pas. Il s’agit en fait d’analogues structuraux de la B12, non utilisables par l’organisme.